營養與健康研究所孫宇研究組揭示植物成分原花青素家族成員C1(PCC1)是潛在的新型Senolytics藥物並可用于機體延壽和抗衰老治療

作者: 2021-12-06 來源:
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  2021年12月7日,中國科學院上海营养与健康研究所孙宇研究组在Nature Metabolism期刊在线发表题为“The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice”的研究论文。该研究从机体衰老和衰老相关疾病的有效干预手段出发,从天然药库中筛选并发现葡萄籽提取物(GSE)具有清除衰老细胞的作用,而其组分PCC1能够选择性诱导衰老细胞凋亡。结合多种小鼠模型,研究组全面揭示了PCC1清除小鼠体内衰老细胞、改善衰老相关疾病治疗效率并延长老年小鼠寿命的显著效果和作用机制。该研究表明,PCC1是高度具有医学转化价值的新一代抗衰老药物。

  機體衰老過程不僅表現爲紅顔易逝,最讓人棘手的是伴隨發生的多種衰老相關疾病,其致病機制主要是衰老細胞在體內不斷累積。近年來科學家首先利用基因工程手段在早衰小鼠模型中證實清除小鼠體內衰老細胞能夠緩解早衰症狀並延長其平均壽命,這極大地激發了人們研發選擇性清除衰老細胞藥物(國際上統稱爲Senolytics)的熱情。研發高特異性和安全性、低毒副作用的Senolytics,已經成爲抗衰老藥物研究的主要方向。

  研究人員篩選了一組天然産物的藥物庫,鑒定出葡萄籽提取物(GSE)能夠選擇性清除衰老細胞。鑒于GSE是一種包含多種酚類的混合物,研究人員通過HPLC-QTOF-MS分析GSE,發現植物成分PCC1是介導GSE發揮Senolytic作用的主要物質,並通過多種衰老細胞模型,證明PCC1選擇性誘導衰老細胞凋亡的過程具有安全性和廣譜性。

  经由生物信息学分析PCC1对衰老细胞转录组的作用,发现衰老细胞的表达谱中SASP被PCC1显著抑制,同时多种促凋亡因子显著上调。有趣的是,PCC1不影响衰老细胞的DNA损伤反应,却能激活p53-p38 MAPK促凋亡信号通路。在衰老细胞中敲低促凋亡因子Noxa和Puma的表达能减弱PCC1诱导衰老细胞凋亡的作用。深入研究发现PCC1进一步增加衰老细胞胞内ROS的积累,诱导衰老细胞线粒体膜电位下降,促使线粒体内cytochrome c释放,从而导致细胞凋亡。在此过程中,p53是PCC1选择性诱导衰老细胞凋亡的关键因子。与正常细胞相比,衰老细胞胞质中p53水平下降,并大量转移至细胞核中;相比之下,PCC1处理后的衰老细胞,p53出核并转位入线粒体内,经p53介导的线粒体依赖性方式促使细胞发生凋亡。

  研究人員隨後在多種小鼠模型中論證PCC1清除體內衰老細胞的有效性和安全性,結果證明在自然衰老的老年小鼠模型中,PCC1能清除老年小鼠多種組織器官類型中的衰老細胞,增強小鼠生理機能並延長老年小鼠壽命。

  中國科學院上海营养与健康研究所许奇霞博士後和滨州医学院付强教授为论文的共同第一作者,孙宇研究员为论文的通讯作者。国际衰老领域多名资深科学家包括美国巴克衰老研究所Judith Campisi和美国梅奥诊所James Kirkland教授等人为该项目提供了积极支持。相关工作得到国家科技部、自然科学基金委、中國科學院和汤臣倍健等项目资助。

  原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s42255-021-00491-8


圖:PCC1間歇性給藥治療可清除老年小鼠體內衰老細胞、緩解毛發灰白粗糙等衰老表型,最終增強機體各項生理機能並延長總體壽命。

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