營養與健康所李海鵬研究組合作發現Nrk新外顯子和加速進化對胎盤形成的關鍵作用

作者: 2021-08-27 來源:
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  2021年8月14日,中國科學院上海营养与健康研究所李海鹏研究组联合其他研究团队,在生殖生物学领域的国际重要学术期刊Placenta在线发表了题为“New exon and accelerated evolution of placental gene Nrk occurred in the ancestral lineage of placental mammals”的研究论文。尿囊绒毛膜胎盘是胎盘哺乳动物特有的结构,与有袋类动物的卵黄囊绒毛膜胎盘相比,其具有更强的侵入性,同时它对胎儿发育和母体分娩起到至关重要的作用,也是使胎盘哺乳动物成为最成功的一类陆生脊椎动物的重要原因。尽管研究表明多个基因和胎盘发育有关,但哪些基因受到自然选择并驱动了尿囊绒毛膜胎盘的产生尚无明确研究。

  考慮到常染色體和性染色體進化速率的差異,李海鵬研究組之前對胎盤哺乳動物的常染色體有一定的研究,並未發現胎盤相關基因的加速進化。在此次研究中,研究者著重研究了X染色體,發現Nrk基因的多個外顯子存在加速進化信號。據報道,Nrk基因屬于GCK-IV亞家族,對小鼠的胎盤發育和分娩至關重要,Nrk基因敲除小鼠的胎盤增大且胎鼠無法引發分娩信號從而造成母鼠分娩異常。進一步分析比較有袋類和鳥類,發現胎盤哺乳動物的Nrk基因多出一个外显子,并且其相邻的外显子均检测到了加速进化现象。然而同属于GCK-IV亚家族的其他基因结构高度一致,提示其基因结构在进化上极为保守。此外,NRK蛋白同源模建的结果显示,受加速进化作用的2号和3号外显子编码P-loop,在催化过程中起到结合ATP的重要作用,而5号外显子则编码催化域的α1-helix结构。因此,这三个外显子的非同义突变可能造成催化功能的改变,新插入的、序列极为保守的4号外显子则编码NRK蛋白的一个loop (L4)结构。L4可能通过与P-loop和activation loop的结合来调整或保持α1-helix的构象进而影响催化功能;另一种可能情况是,由于L4插入α1-helix的N端,其高度灵活性可能影响到α1-helix的完整性,进而改变Nrk的催化功能。這些研究結果表明,在胎盤哺乳動物形成時期,意外新插入的Nrk外顯子受到了自然選擇從而在群體中固定下來,並且其序列高度保守。該外顯子編碼的Loop結構,賦予了Nrk新的功能,並且爲了更好地優化這一新功能,周邊的外顯子受自然選擇驅動從而發生了加速進化,通過與其他胎盤相關的基因相互作用,最終導致尿囊絨毛膜胎盤的形成。

  此外,研究者使用檢測編碼區自然選擇的常用軟件PAML和DNAsp對Nrk基因进行了分析,均未能成功检测到自然选择信号,而该研究组新近开发的Kung-Fu Panda软件,对于检测编码区和非编码区的自然选择、研究物种特有性状背后的遗传和进化机制具有独特的优势。

  中國科學院上海营养与健康研究所李海鹏研究员和分子细胞科学卓越创新中心的丁建平研究员、华东师范大学的潘逸萱副教授为该论文的共同通讯作者。上海营养与健康研究所研究生刘国鹏、王玉亭博士以及分子细胞科学卓越创新中心的张春笑博士为共同第一作者。该课题得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划的支持。

  文章鏈接:https://authors.elsevier.com/a/1dbbWWcm39vYO


图:新插入外显子编码的Loop(L4)以及相邻的、受到加速进化影响的P-loop和activation loop的NRK蛋白质结构。

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